談飼料添加物
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飼料添加物之使用與抗藥菌的問題
台大獸醫系教授 劉朝鑫
渡邊教授的發現
日本慶應大學醫學院教授故渡邊力博士於 1959 年發表，以實驗證明某些抗菌性腸內菌，在試管內能將其抗藥性傳達給同種類或不同種類的別的細菌個體。他的發現稱為 R 因子抗藥性的轉移。依此論，家畜與人類間的病原菌，可互相轉移其抗藥性。
1936 年磺胺藥的出現，繼而 1940 年代從配尼西林的應用乃至各種廣效性抗生素的陸續問世，人類曾經一度以為不再受到細菌感染症恐佈的侵襲。40 幾年來人類與家畜的細菌感染症的確顯著減少，有的傳染病甚至已絕跡，醫學院或獸醫學院甚至無法找到某些病例做為教材。但是另一方面許多原來一針病除的簡單的感染症，卻越來越不容易治療。肺炎或泌尿系統的感染，在 20 幾年以前是很容易控制的疾病，但是現在因肺炎而死亡的病人日益增加，腎孟腎炎或膀胱炎患者必須長期上醫院而仍無法獲得痊癒。這種現象顯然是由於細菌對各種化學治療劑產生抗藥性，而且此種抗藥菌不斷增加的結果。
有些人懷疑此種人類抗藥性病原菌的增加，除了細菌對藥物產生抗藥性的結果以外，可能是由於家畜病原菌，例如大腸桿菌或沙氏桿菌，由於飼料添加物不適當的使用結果，產生抗藥性並藉由畜產品經口感染或傳播到人體，在人體中將抗藥性傳給人的病原細菌。
因此渡邊教授的發現發表以後，世界各國學術界對於動物藥品或飼料添加物之使用，對於人的抗藥性病原菌之增加，會不會有助長作用，開始重視及關切。渡邊博士於發表此論文後不久，即以 42 歲的英年因胃癌早逝。雖然其生命短暫如朝露，但其所做之研究，在學術上佔有極重要的地位。更重要的是他的研究導致學者專家重估飼料添加物在畜產上的使用，對於人體健康方面可能之影響。因而促使世界各國對於飼料添加物的管理，採取更慎重、更嚴格的趨勢。
細菌如何產生抗藥性
在討論細菌如何獲得抗藥性以前，必須先說明什麼是抗藥性，什麼是抗藥菌。舉例來說化膿性疾病的主要細菌葡萄球菌，在剛開始使用配尼西林時，配尼西林對其具有極強的殺滅作用。這種情形稱為葡萄球菌對配尼西林具有感受性，反過來說葡萄球菌為配尼西林的感受性菌 ( 有人稱為敏感性菌 )。但是隨著使用配它西林歲月的增加，配尼西林對於葡萄球菌的效果低落，有時必須使用當初的 10 倍量才有效，有時甚至使用幾千倍量均無效果。這種細菌對於化學治療劑降低或喪失感受性的現象，亦即葡萄球菌對配尼西林獲得抵抗性的現象，稱為獲得抗藥性。而具有抗藥性的細菌就稱為抗藥菌。
任何化學治療劑均會有抗藥性產生，沒有一種化學治療劑到現在沒有發現抗藥菌。換言之，抗藥菌的產生是化學治療劑無可奈何的宿命。細菌對於藥物產生抗藥性之程度，因藥物種類及細菌種類而異。但一般而言，使用歲月越長，使用藥物越廣的藥物，其抗藥菌越多。
細菌獲得抗藥性之機制，可以就遺傳學及生化學分別說明。本文因受到篇幅之限制，擬僅就細菌獲得抗藥性之遺傳學的機制加以說明。此機制又可大別為突然變異引起的抗藥性及抗藥性遺傳因子之轉移引起的抗藥性。
1.由於突然變異而獲得的抗藥性：
此種抗藥性之獲得是由於細菌細胞的染色體 ( 由 D N A 構成，細菌細胞沒有細胞核，所以染色體是相當於其他生物細胞之細胞核，支配細菌胞之遺傳性質 ) 之一部份，突然發生變異之結果。此種抗藥性稱為染色體性抗藥性，此種抗藥性稱為染色體性抗藥菌。此種抗藥性的產生，與藥物的接觸無關。在自然狀態中每 100 萬 ~ 10 億個細菌中，會有一個細菌發生此種變異。此種抗藥菌數目，乍看起來與總細菌數目比較微不足道。但是如果此 100 萬 ~ 10 億細菌同時接觸到抗菌劑，則除了抗藥菌以外的所有感受性細菌均被殺滅。此一活存的抗藥菌經過細胞分裂所衍生出來的後代細菌，均為抗藥菌。所以原來只有一個抗藥菌的情況，未幾即改變為均為抗藥菌的天下。此種抗藥菌的產生，發生頻度很低，在沒有抗菌劑存在的環境中，不成為問題。但是在抗菌劑存在時，抗藥菌就會無限制地增加。有人恐懼廣泛使用飼料添加物的結果，可能有助於此種抗藥菌的增加。
2.由於遺傳因子的轉移而獲得的抗藥性：
上述由於突然變異獲得的抗藥性的轉移，只有由母細胞傳給子細胞。換言之，其抗藥性的轉移只有垂直遺傳。但是本項所要說明的遺傳因子的轉移，是由細胞個體藉由直接或間接的方法，轉移給其他細胞個體。換言之其抗藥性遺傳因子的轉移是垂直遺傳外尚具水平遺傳。此種水平遺傳，又可分為兩種方式。
(1)藉導入遺傳因子而獲得抗藥性
此種抗藥性之轉移，主要是噬菌體做媒介而導入。即噬菌體感染抗藥菌後，將其抗藥性遺傳因子帶進本身的遺傳因子中，在下次感染受性菌時，將其抗藥性遺傳因子轉移給下次的宿主，因而使感受性菌獲得抗藥性。此種導入，可以將染色體性抗藥性轉移。但是主要的還是將抗藥性胞漿體 ( R Plasmid ) 的導入。R 胞漿體是以細菌為宿主的遺傳因子的一種，其成分為 DNA，而具有複製能力。在細菌細胞內，與染色體分別獨立存在而保持安定的共存狀態。細菌細胞分裂時，可以配合分裂而自我複製傳入細胞內。R 胞漿體與噬菌體同為細菌的寄生體，但不像後者無限制的增殖而破壞宿主的生命。R 胞漿體只有 1 ~ 2 種抗藥性遺傳因子，而且不能直接轉移給感受性細菌，必須藉由噬菌體的媒介來轉移。此為與下面所要談的 R 因子不同之處。為了與 R 因子 ( R factor ) 抗藥性分別，有人將 R 胞漿體稱為 r 因子。
(2)藉由接合轉移 R 因子而獲得抗藥性
R 因子是主要存在於腸內細菌細胞的寄生性抗藥性因子。簡單地說，是可藉由接合的方式轉移的抗藥性胞漿體。此種抗藥性之轉移，在細菌與細菌接合時，藉由性線毛傳達。換言之，具有性線毛的細菌，才能具有、接受或轉移 R 因子。渡邊教授發現 R 因子有下列特徵：第一R 因子具有自我複製能力，且藉由細菌個體之接合而轉移，因此抗藥菌之增加非常迅速。第 2 R 因子之宿主範圍非常廣泛，不僅在同種細菌間可以相互轉移，而且可以在異種細菌間可以相互轉移。第 3 R 因子之抗藥性大部份為多種藥劑抗藥性，接受 R 因子之細菌亦一舉而具有多種藥劑抗藥性。
動物體或人體內相互轉移的報告，簡介如下：
根據寺門的試驗，先在無特定病原豬體內經口給予非抗藥性大腸桿菌，在腸管定著後再給予 R 因子抗藥性大腸菌。結果證明抗藥性由後者轉移給前者。這是在動物體內 R 因子抗藥性在大腸桿菌間相互轉移之報告。
至於在動物體內 R 因子在異種細菌間相互轉移，則有 Jarolmen 之報告。在帶有 R 因子抗藥性大腸菌的仔豬，大量經口給予沙氏桿菌 ( Salmonella cholerasuis var Kunzendorf )，殺死後從內臟及糞便分離沙氏桿菌，結果檢出 R 因子抗藥性沙氏桿菌。他的報告證明，在動物體內大腸桿菌的 R 因子可轉移給沙氏桿菌。
又根據 Smith 之試驗，以家畜由來之 R 因子抗藥性大腸桿菌，大量經口給予人體，在人之腸管內可暫時定著，其期間約為 2 ~ 11 天。而在此定著期間，人腸管內之常在大腸桿菌，有一部份會接受 R 因子而成 R 因子抗藥菌，其在腸內定著期間約為 18 天。
飼料添加物之使用與抗藥菌之增加
從上面的細菌如何獲得抗藥性之說明，明瞭細菌之獲得抗藥性，基本上與藥物之存在沒有關係。但是細菌一旦獲得抗藥性後，不論其抗藥性為染色體性或 R 因子，藥物的使用結果常常殺滅感受性菌而使抗藥菌存活，經過此種藥物之選擇作用而促進抗藥菌之增加。一般人都認為藥物應用於治療，即用量較高時，此種選擇作用無疑地可充分發生。但是許多人懷疑以促進禽畜生長作用的低量，即飼料添加物之使用，會不會有選擇作用？
細菌如果在低濃度 ( 殺滅或抑制濃度以下 ) 的藥物存在下增殖，則其中抗藥性越高的細菌，越不容易受到藥物的抑制作用，而抗藥性越低的細菌，則越容易受到抑制作用。因此抗藥性高者之增殖，相對地增加。然後經由二次性的突然變異，產生抗藥性更高的抗藥菌，或經由接合而將抗藥性更廣泛地轉移。
Smith 及 Crabb 曾經以四環黴素添加 10 ~ 100 ppm 於飼料中餵飼 100 隻雞，另外 100 隻雞則未添加任何藥物做為對照組。經過 2 ~ 12 週 ( 平均 6 週 ) 後從糞便中分離大腸桿菌，以鑑別抗藥菌及感受性菌。在添加四環素組 97 隻雞的糞便中分離到 R 因子抗藥菌，只有 3 隻雞的糞便中分離到感受性菌。在對照組則正好相反，在 3 隻雞的糞便中分離到 R 因子抗藥菌，而在 97 隻雞的糞便中分離到感受性菌。
他們以同樣的抗生素添加 4 ~ 30 ppm 於豬飼料中餵飼 370 頭豬，另外 370 頭豬則給予未添加藥物之飼料，試驗期間 5 ~ 36 個月 ( 平均 18.2 個月 )，從糞便中分離大腸菌以鑑別抗藥菌與感受性菌。在餵飼抗生素組有 365 頭豬糞便中分離到 R 因子抗藥菌，而在 5 頭豬糞便中分離到感受性菌。在對照組則 65 頭豬糞便中分離到 R 因子抗藥菌，而在 305 頭豬糞便中分離到感受性菌。
鈴木等亦有類似的研究報告。他們使用無特定病原豬，以人工感染受性大腸桿菌。每兩頭小豬各給予四環黴素 4 mg／kg，2 mg／kg，可利斯汀 4 mg／kg，添加於飼料中連續餵飼 14 天。在給予四環微素之試驗組，從給予四環黴素之第 2 天至第 8 天另經口給予氯黴素 2 mg／kg。在給予四環黴素豬從投藥的第 2 天起分離到抗藥菌及 R 因子抗藥菌，在給予氯黴素期間，分離到對四環黴素及氯黴素二藥劑之抗藥菌及 R 因子抗藥菌。但是給予可利斯汀豬，則未分離到抗藥菌。
從上述試驗成績可明瞭，即使非常低量的抗生素添加於飼料中餵飼動物，亦可促成 R 因子抗藥菌之產生及增加。而且此種抗藥菌之產生與增加，與所使用之藥物種類有關，像可利斯汀屬於多𨧤胜類抗生素，比較不容易促進 R 因子之產生及增加，而四環黴素或氯黴素則比較容易促進 R 因子抗藥菌的增加。問題的關鏈亦在於此，即四環黴素與氯黴素等抗生素主要為人用之藥物。因此許多人憂慮飼料添加物的使用，會促進禽畜的 R 因子腸內菌的增加，而此等禽畜由來的 R 因抗藥菌經由畜產品污染或感染人體，將其 R 因子抗藥性轉移給人的腸內細菌。如果有此種情形發生，會增加人體治療的困難。
結 論
細菌獲得抗藥性之機制有染色性抗藥性與 R 因子抗藥性等，後者可藉由轉移將抗藥性轉移給同種或是異種細菌，亦可由禽畜來原的 R 因子腸內細菌轉移給人之腸內細菌。無論是染色體性抗藥菌或 R 因子抗藥菌的產生，與藥物之使用沒有直接的關係。但是藥物的使用，即使是低用量如飼料添加物，因可達到選擇作用，會促進抗藥菌的增加。使用飼料添加物而促進禽畜之 R 因子抗藥性腸內細菌之增加，可能會經由畜產品污染或感染人體，而將 R 因子抗藥性轉移給人之腸內細菌，因而促進人之 R 因子抗藥菌之增加，而增加醫療上之困難。
現代畜殖第十五卷( 70年 1 ~ 6月 )、70年2月號 ( 24 ~ 27 )
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