黴菌毒素對畜禽免疫反應之影響

鄭永祥*

關鍵字：黴菌毒素；免疫反應。

Key words：Mycotoxin；Immune response

一、前   言

        免疫系統是對抗外來侵人體內之寄生性微生物或外來的細胞時重要防衛機構。免疫系統在哺乳動物己經高度被演化，一般而言其複雜性(complexity)與各種動物的演化程度有關。在高等生物；此一系統是由分佈全身之特殊化細胞所組成，這些細胞大量存在於某些器官中，例如：胸腺、脾臟和淋巴結。免疫系統所含細胞與生血系統(hemopoietic system)細胞一樣均起源至骨髓。骨髓幹細胞可分化成各種細胞以執行特殊化功能。

        免疫中毒學(immunotoxicology)是一門較新的學門，雖然對各種化學物之過敏反應早已熟知，但化學物包括黴菌毒素，其有抑制或刺激免疫系統之效果^(39,40)。免疫抑制作用可降低宿主對傳染性疾病之抵抗力，甚至促進體內癌細胞之表現與散佈。而免疫刺激也不全然為我們所預期的，因為有可能會導致過敏反應^(39,40)。本文之目的為探討黴菌毒素對免疫反應的影響。

二、免疫系統之複雜性

        哺乳動物之免疫系統相當複雜，在系統中的各種細胞與其他細胞交互作用，以產生所須之效果。淋巴細胞巨噬細胞為免疫系統之細胞單位。兩個主要的淋巴細胞，T-細胞和B-細胞分別分化自胸腺和胎肝。其中T-細胞參與細胞促成性免疫反應(cell-mediated immune response)，例如；延遲性過敏反應和免疫監視以對抗外來或體內已改變的細胞。T-細胞有數種次細胞群(subpopulation)存在，包括細胞毒殺性T-細胞、助手T-細胞和抑制性T-細胞，B-細胞最主要參與各種抗體的產生，但是這些細胞也受T-細胞所影響。另外有一種淋巴細胞稱為自然殺手細胞，其執行殺菌能力並不須要激發或細胞增殖。T-細胞與其他細胞或免疫系統中其他細胞之交互作用乃須藉由各種水溶性因子，稱之為細胞激素(cytokines)來加以連繫。

        其他種類細胞；如巨噬細胞(macrophage)乃衍生自單核細胞(monocyte)，並且廣存於體內各種體腔中，例如肺泡或腹腔，且可於淋巴結或肝臟中發現，巨噬細胞是一種吞噬細胞，可濃縮抗原和對各種T-細胞或B-細胞提供特異性免疫反應。其他周邊白血球通常也參與各種免疫病理學上的致病機轉。

        免疫系統與其他系統的交互作用，深受中樞神經系統所影響。兩者均經由直接的淋巴性器官的神經支配(innervation)或間接的經由神經內泌素的影響⁽²⁾。免疫系統的組成細胞產生的因子可影響神經系統，而荷爾蒙；如體促素(someatotropin)和胸腺素(thymosin)，可刺激免疫反應。再者，是固醇類；包括性荷爾蒙均具有抑制免疫反應之效果。

三、黴菌毒素之免疫毒害機制

        黴菌毒素如何產生免疫毒害機制的資料甚少。有些黴菌毒素，例如黃麴毒素B₁ (AFB₁)和新月形黴菌產生之T-2毒素會抑制蛋白質合成和細胞增殖，而此一抑制作用可能不是造成免疫毒害的最主要機制，此兩種毒素對各種淋巴細胞之次細胞群具有選擇性的影響。有數種黴菌毒素在生體外對淋巴細胞具有細胞毒殺性，可能因黴菌毒素對細胞膜作用(包括淋巴細胞受體改變)或干擾巨分子合成及其功能。例如細胞鬆弛素(cytochalasin)對淋巴細胞具有高度細胞毒性，作用在胞質分裂(可能藉與絲狀肌動蛋白結合)，但其免疫毒害之能力尚未定論。

        黴菌毒素可以間接影響免疫功能。有些黴菌毒素化合物具神經毒性或導致器官病變，更有些毒素化合物可激活內泌素系統⁽³⁸⁾；在緊迫的狀態下促使皮質固醇的釋放而抑制免疫功能。其中T-2毒素就經由此一機制。黴菌毒素或其在哺乳動物體內代謝產物，具有高度生物反應性，造成組織損傷，高度反應性分子與免疫細胞結合造成細胞蛋白質改變或形成其他有生物活性之因子。外來化學物質對免疫反應有高度變異性，可能提高、減少或喪失免疫反應等，全因試驗之處理和使用之黴菌毒素劑量而定⁽⁴¹⁾。

四、黴菌毒素與家畜

        黴菌之最大特徵即為產生黴菌毒素，此意味它們的存在於飼料中的問題不容我們忽視，有數種黴菌毒素具有高度生物反應性，且抑制蛋白質合成或細胞增殖；所以甚多黴菌毒素均有免疫毒害的問題乃是意料中事。眾多黴菌毒素之免疫毒害能力在AFB₁和T-2毒素均己被廣為探討。但對其他種類之黴菌毒素免疫毒害資料仍甚缺乏。

        大多數有關黴菌毒素之免疫毒害能力均著重於試驗動物，對於大型家畜則著墨甚少，此乃因牛或其他大動物價格高昂，且雜交品種的免疫反應變異性高所致。不過，利用取自主要淋巴器官之周邊淋巴細胞進行生體外免疫毒害影響評估亦為可行之方法，以減少此一困擾。

五、特定黴菌毒素對免疫毒害的影響

        各種家畜黴菌毒素中毒所導致死亡，大多起因於感染傳染性疾病。因此懷疑黴菌毒素可誘發免疫抑制現象，因此針對特定家畜進行之試驗。表1至表3顯示幾種黴菌毒素對各種畜禽免疫能力的影響。

        最被廣為研究之免疫毒害物為黃麴毒素B₁ (AFB₁)在各種動物均有一致性的免疫抑制作用，雖然並非所有試驗均有毒害效應。雖然因攻毒劑量不同，但藉由T-細胞產生的免疫反應對AFB₁似乎較為敏感；其助手T-細胞及抑制性T-細胞均受影響⁽¹⁶⁾，如表1所示 。在大多數試驗也發現有抑制抗體產生的現象，而且是依賴T-細胞的抗原；如綿羊紅血球。

肉  牛

豬

雞

火  雞

小  鼠

降低淋巴細胞對裂殖原之反應，抑制巨噬細胞之移動

減少延遲性過敏反應和對綿羊紅血球之抗體力價

產生臨床性疾病

降低抗綿羊紅血球之抗體力價

增加沙氏桿菌之死亡率

擾亂異嗜球之吞噬及殺菌力

減少抗體之產生

降低網狀內皮系統細胞之吞噬能力

降低對pasturella mulcocida之後天性抵抗能力

導致胸腺退化

降低淋巴細胞對裂殖原之反應，減少對綿羊紅血球之抗體反應

干擾延遲性過敏反應

減少體外培養淋巴細胞之DNA，RNA和蛋白質之合成　　　

28

19

25

48

3

7

15

24

29

30

34，35

33

乳   牛

綿   羊

豬

雞

火   雞

小   鼠

Ｔ-2

Ｔ-2

Ｔ-2 (吸入)

Ｔ-2 (局部)

Ｔ-2

DSA²

Ｔ-2

Ｔ-2

Ｔ-2

巨環類

降低淋巴細胞對PHA之反應

導致淋巴器官和組織壞死

導致淋巴細胞及白血球減少

導致淋巴組織之Ｂ細胞區壞死

降低淋巴細胞對裂殖原之增殖反應

導致免疫反應之短暫性改變

減少白血球數和淋巴細胞轉型作用

導致廣泛性之淋巴細胞壞死

導致輕微和非一致性白血球減少，腸系

膜淋巴結生發區和脾臟白髓部壞死

增加經病原微生物攻毒之死亡率

導致白血球減少及淋巴細胞壞死

導致淋巴細胞壞死

抗體形成減少

干擾經裂殖原淋巴細胞轉型作用

影響並不一致，與其急毒性無關

23

5

1

14

1

27

26

31

49

50

4

17，18

37

46

44

20，21，22

2.DAS＝Diacetoxyscirpenol

有些研究則著重在其他新月毒素(trichothecene)的免疫毒害作用，包括巨環類之新月毒素；如表2所示，巨環類新月毒素雖然其毒性極強，但對免疫反應的影響則不一致^(20,22)。

        此外，大多數黴菌毒素的免疫毒害性仍未加以評估，其他雜類的化合物研究列於表3。其中棕麴黴毒素Ａ (ochratoxin A)和棒麴黴素(patulin)也有免疫抑制的效果。口服棕麴黴毒素Ａ對溶淋巴細胞(lympholysis)作用大多局限在腸道相關之淋巴組織^(42,43)，而所須劑量須高至造成全身性中毒之劑量。棒麴黴素會抑制周邊淋巴細胞之DNA合成。此一致害可為半胱胺酸(cysteine)所緩和，此因棒麴黴素之毒性乃是藉由對硫氫基的結合所致⁽¹¹⁾。

        橘毒素(ctrinin)卻是有刺激免疫反應的作用⁽³⁶⁾。但此一影響卻為可逆性的，並且似乎與橘毒素的腎毒性有關⁽³²⁾。紅毒素Ｂ(rubratoxin B)也會抑制免疫系統⁽⁴⁵⁾。所以各種黴菌毒素均有相當程度之免疫毒害能力依其暴露的劑量而有不同。僅有一些黴菌毒素在飼料中大量污染常可見到的(如AFB₁或zearalenone)，在家畜飼養時具有實際而且重要的毒害能力。至於長時期且低劑量黴菌毒素污染飼料的影響，仍無定論。不過黴菌毒素的潛在性免疫毒害作用，可從標的物或人類體外細胞培養上加以評估⁽¹⁰⁾。應用此法可對大動物免疫細胞做更進一步的探討。

        此外，有關黴菌毒素對免疫能力(immunocompetence)細胞的直接影響，甚至比較不同家畜禽免疫細胞之相對敏性及其確實機制；均有待進一步研究。

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