霉菌毒素对畜禽免疫反应之影响

郑永祥*

关键字：霉菌毒素；免疫反应。

Key words：Mycotoxin；Immune response

一、前   言

        免疫系统是对抗外来侵人体内之寄生性微生物或外来的细胞时重要防卫机构。免疫系统在哺乳动物己经高度被演化，一般而言其复杂性(complexity)与各种动物的演化程度有关。在高等生物；此一系统是由分布全身之特殊化细胞所组成，这些细胞大量存在於某些器官中，例如：胸腺、脾脏和淋巴结。免疫系统所含细胞与生血系统(hemopoietic system)细胞一样均起源至骨髓。骨髓干细胞可分化成各种细胞以执行特殊化功能。

        免疫中毒学(immunotoxicology)是一门较新的学门，虽然对各种化学物之过敏反应早已熟知，但化学物包括霉菌毒素，其有抑制或刺激免疫系统之效果^(39,40)。免疫抑制作用可降低宿主对传染性疾病之抵抗力，甚至促进体内癌细胞之表现与散布。而免疫刺激也不全然为我们所预期的，因为有可能会导致过敏反应^(39,40)。本文之目的为探讨霉菌毒素对免疫反应的影响。

二、免疫系统之复杂性

        哺乳动物之免疫系统相当复杂，在系统中的各种细胞与其他细胞交互作用，以产生所须之效果。淋巴细胞巨噬细胞为免疫系统之细胞单位。两个主要的淋巴细胞，T-细胞和B-细胞分别分化自胸腺和胎肝。其中T-细胞参与细胞促成性免疫反应(cell-mediated immune response)，例如；延迟性过敏反应和免疫监视以对抗外来或体内已改变的细胞。T-细胞有数种次细胞群(subpopulation)存在，包括细胞毒杀性T-细胞、助手T-细胞和抑制性T-细胞，B-细胞最主要参与各种抗体的产生，但是这些细胞也受T-细胞所影响。另外有一种淋巴细胞称为自然杀手细胞，其执行杀菌能力并不须要激发或细胞增殖。T-细胞与其他细胞或免疫系统中其他细胞之交互作用乃须藉由各种水溶性因子，称之为细胞激素(cytokines)来加以连系。

        其他种类细胞；如巨噬细胞(macrophage)乃衍生自单核细胞(monocyte)，并且广存於体内各种体腔中，例如肺泡或腹腔，且可於淋巴结或肝脏中发现，巨噬细胞是一种吞噬细胞，可浓缩抗原和对各种T-细胞或B-细胞提供特异性免疫反应。其他周边白血球通常也参与各种免疫病理学上的致病机转。

        免疫系统与其他系统的交互作用，深受中枢神经系统所影响。两者均经由直接的淋巴性器官的神经支配(innervation)或间接的经由神经内泌素的影响⁽²⁾。免疫系统的组成细胞产生的因子可影响神经系统，而荷尔蒙；如体促素(someatotropin)和胸腺素(thymosin)，可刺激免疫反应。再者，是固醇类；包括性荷尔蒙均具有抑制免疫反应之效果。

三、霉菌毒素之免疫毒害机制

        霉菌毒素如何产生免疫毒害机制的资料甚少。有些霉菌毒素，例如黄麴毒素B₁ (AFB₁)和新月形霉菌产生之T-2毒素会抑制蛋白质合成和细胞增殖，而此一抑制作用可能不是造成免疫毒害的最主要机制，此两种毒素对各种淋巴细胞之次细胞群具有选择性的影响。有数种霉菌毒素在生体外对淋巴细胞具有细胞毒杀性，可能因霉菌毒素对细胞膜作用(包括淋巴细胞受体改变)或干扰巨分子合成及其功能。例如细胞松弛素(cytochalasin)对淋巴细胞具有高度细胞毒性，作用在胞质分裂(可能藉与丝状肌动蛋白结合)，但其免疫毒害之能力尚未定论。

        霉菌毒素可以间接影响免疫功能。有些霉菌毒素化合物具神经毒性或导致器官病变，更有些毒素化合物可激活内泌素系统⁽³⁸⁾；在紧迫的状态下促使皮质固醇的释放而抑制免疫功能。其中T-2毒素就经由此一机制。霉菌毒素或其在哺乳动物体内代谢产物，具有高度生物反应性，造成组织损伤，高度反应性分子与免疫细胞结合造成细胞蛋白质改变或形成其他有生物活性之因子。外来化学物质对免疫反应有高度变异性，可能提高、减少或丧失免疫反应等，全因试验之处理和使用之霉菌毒素剂量而定⁽⁴¹⁾。

四、霉菌毒素与家畜

        霉菌之最大特徵即为产生霉菌毒素，此意味它们的存在於饲料中的问题不容我们忽视，有数种霉菌毒素具有高度生物反应性，且抑制蛋白质合成或细胞增殖；所以甚多霉菌毒素均有免疫毒害的问题乃是意料中事。众多霉菌毒素之免疫毒害能力在AFB₁和T-2毒素均己被广为探讨。但对其他种类之霉菌毒素免疫毒害资料仍甚缺乏。

        大多数有关霉菌毒素之免疫毒害能力均着重於试验动物，对於大型家畜则着墨甚少，此乃因牛或其他大动物价格高昂，且杂交品种的免疫反应变异性高所致。不过，利用取自主要淋巴器官之周边淋巴细胞进行生体外免疫毒害影响评估亦为可行之方法，以减少此一困扰。

五、特定霉菌毒素对免疫毒害的影响

        各种家畜霉菌毒素中毒所导致死亡，大多起因於感染传染性疾病。因此怀疑霉菌毒素可诱发免疫抑制现象，因此针对特定家畜进行之试验。表1至表3显示几种霉菌毒素对各种畜禽免疫能力的影响。

        最被广为研究之免疫毒害物为黄麴毒素B₁ (AFB₁)在各种动物均有一致性的免疫抑制作用，虽然并非所有试验均有毒害效应。虽然因攻毒剂量不同，但藉由T-细胞产生的免疫反应对AFB₁似乎较为敏感；其助手T-细胞及抑制性T-细胞均受影响⁽¹⁶⁾，如表1所示 。在大多数试验也发现有抑制抗体产生的现象，而且是依赖T-细胞的抗原；如绵羊红血球。

肉  牛

猪

鸡

火  鸡

小  鼠

降低淋巴细胞对裂殖原之反应，抑制巨噬细胞之移动

减少延迟性过敏反应和对绵羊红血球之抗体力价

产生临床性疾病

降低抗绵羊红血球之抗体力价

增加沙氏杆菌之死亡率

扰乱异嗜球之吞噬及杀菌力

减少抗体之产生

降低网状内皮系统细胞之吞噬能力

降低对pasturella mulcocida之後天性抵抗能力

导致胸腺退化

降低淋巴细胞对裂殖原之反应，减少对绵羊红血球之抗体反应

干扰延迟性过敏反应

减少体外培养淋巴细胞之DNA，RNA和蛋白质之合成　　　

28

19

25

48

3

7

15

24

29

30

34，35

33

乳   牛

绵   羊

猪

鸡

火   鸡

小   鼠

Ｔ-2

Ｔ-2

Ｔ-2 (吸入)

Ｔ-2 (局部)

Ｔ-2

DSA²

Ｔ-2

Ｔ-2

Ｔ-2

巨环类

降低淋巴细胞对PHA之反应

导致淋巴器官和组织坏死

导致淋巴细胞及白血球减少

导致淋巴组织之Ｂ细胞区坏死

降低淋巴细胞对裂殖原之增殖反应

导致免疫反应之短暂性改变

减少白血球数和淋巴细胞转型作用

导致广泛性之淋巴细胞坏死

导致轻微和非一致性白血球减少，肠系

膜淋巴结生发区和脾脏白髓部坏死

增加经病原微生物攻毒之死亡率

导致白血球减少及淋巴细胞坏死

导致淋巴细胞坏死

抗体形成减少

干扰经裂殖原淋巴细胞转型作用

影响并不一致，与其急毒性无关

23

5

1

14

1

27

26

31

49

50

4

17，18

37

46

44

20，21，22

2.DAS＝Diacetoxyscirpenol

有些研究则着重在其他新月毒素(trichothecene)的免疫毒害作用，包括巨环类之新月毒素；如表2所示，巨环类新月毒素虽然其毒性极强，但对免疫反应的影响则不一致^(20,22)。

        此外，大多数霉菌毒素的免疫毒害性仍未加以评估，其他杂类的化合物研究列於表3。其中棕麴霉毒素Ａ (ochratoxin A)和棒麴霉素(patulin)也有免疫抑制的效果。口服棕麴霉毒素Ａ对溶淋巴细胞(lympholysis)作用大多局限在肠道相关之淋巴组织^(42,43)，而所须剂量须高至造成全身性中毒之剂量。棒麴霉素会抑制周边淋巴细胞之DNA合成。此一致害可为半胱胺酸(cysteine)所缓和，此因棒麴霉素之毒性乃是藉由对硫氢基的结合所致⁽¹¹⁾。

        橘毒素(ctrinin)却是有刺激免疫反应的作用⁽³⁶⁾。但此一影响却为可逆性的，并且似乎与橘毒素的肾毒性有关⁽³²⁾。红毒素Ｂ(rubratoxin B)也会抑制免疫系统⁽⁴⁵⁾。所以各种霉菌毒素均有相当程度之免疫毒害能力依其暴露的剂量而有不同。仅有一些霉菌毒素在饲料中大量污染常可见到的(如AFB₁或zearalenone)，在家畜饲养时具有实际而且重要的毒害能力。至於长时期且低剂量霉菌毒素污染饲料的影响，仍无定论。不过霉菌毒素的潜在性免疫毒害作用，可从标的物或人类体外细胞培养上加以评估⁽¹⁰⁾。应用此法可对大动物免疫细胞做更进一步的探讨。

        此外，有关霉菌毒素对免疫能力(immunocompetence)细胞的直接影响，甚至比较不同家畜禽免疫细胞之相对敏性及其确实机制；均有待进一步研究。

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