最新飼料添加物指南(五)
五、巨環素系抗生素
(一)巨環素系抗生素的種類及性質
巨環素(Macrolide)系抗生素是由放線菌或Micromonospora所生產之具有環狀lactom環的抗生素的總稱，而由Habbard大學之Woodward所命名。
巨環素系抗生素視lactom環的大小而區分為下述三群：
14.圓環……Oleandomycin (OL)，Erythromycin (EM)
16.圓環……Tylosin (TS)，spiramycin (SPM)，Kitasamycin (KT)，Josamycin (JM)
17.圓環……Sedecamycin (SCM)
現在在獸醫．畜產領域上流通的巨環素系抗生素雖有上述7種，但被指定為飼料添加物者則為Oleandomycin，Tylosine，spiramycin及Kitasamycin四種(表1)。
| 表一 巨 環 素 系 抗 生 素 之 用 途 及 開 發 國 家 | |||||||
| 用餘＼抗生素 | OL | EM | TS | SPM | KT | JM | SCM |
| 飼 料 添 加 物 動 物 用 藥 品 人 體 用 藥 品 開 發 國 家 |
0 0 0 美國 |
0 0 美國 |
0 0
美國 |
0 0 0 法國 |
0 0 0 日本 |
0 0 日本 |
0
日本 |
巨環素系抗生素的作用機序是作用於細菌的細胞核，並阻礙蛋白質合成。其作用是靜菌性的，但在一定量以上時亦具有殺菌的作用。
巨環素系抗生素主對革蘭氏陽性菌及黴漿菌呈現抗菌力，此外，Sedecamycin對豬赤痢之起因菌Treponema hyodysenteriae亦呈現強大的抗菌力。
(二)日本之使用狀況
四種被指定為飼料添加物之巨環素系抗生素，其對象飼料及添加量如表2所示。
表二 對 象 飼 料 與 添 加 量 (單位：ppm) |
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添 加 物 名 |
對 象 飼 料 |
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| 幼雛．中雛用 | 肉雞前期用 | 哺乳期仔豬用 | |
| Spiramycin embonate Kitasamycin Oleandomycin polystyrenesulfonate Tylosin phosphate |
5∼20 5.6∼11.1 1∼5 4.4∼22 |
5∼20 5.6∼11.1 1∼5 4.4∼2.2 |
5∼100 5.6∼100 0.8∼40 22∼88 |
這些添加物之使用量由檢定合格數量來看時，1983年以後以Tylosin最多，1983年度有40,955公斤(力價)，此後每年都有些許增加，至1986年度為59,000公斤(力價)。
Kitasamycin約為Tylosin的10％，1986年度為6,000公斤(力價)。
Spiramycin更少，在過去四年間每年的使用量不超過1,000公斤(力價)。
Oleandomycin在過去四年間都未送檢，雖然被指定為飼料添加物，但實際上在市面上完全沒有流通。
Tylosin之對象飼料只有極少部分使用於育雛用飼料，其他都是使用於哺乳期子豬用飼料，而肉雞前期用飼料內則完全不使用。
哺乳期子豬用飼料方面Tylosin的普及率約50％，添加量是使用最大添加量的88ppm。由此種添加量來看時除了成長促進效果外，對於好發於此時期，並阻礙生產性的黴漿性肺炎(SEP)似亦具有預防的效果。
在哺乳期子豬用飼料內Tylosin是與Olaquindox 50ppm或Colistin 10∼40ppm，或Bicozamycin 10∼20ppm併用，其比率是Olaquindox 85％，Colistin 11％，Bicozamycin 4％。
另一方面，Kitasamycin除了哺乳期子豬用飼料外亦被使用於育雛用飼料內。哺乳期子豬用飼料的添加量為100ppm，普及率約4％，大部分是與Colistin 20∼50ppm併用。育雛用飼料的添加量為10ppm，普及率約8.5％，為Kitasamycin單獨使用或與Colistin 5ppm併用。雖然育雛用飼料方面普及率較高，但從Kitasamycin的實際用量來看二者的比率為6對4，以哺乳期子豬用的使用量較大。
美國方面，許可做飼料添加劑的巨環素系抗生素為Erythromycin，Oleandomycin及Tylosin三種。Tylosin方面用於促進成長及改善飼料效率時的對象動物及添加量如下所 示。
肉雞：44∼55ppm，產蛋雞：22∼55ppm，哺乳期子豬：22∼110ppm，子豬：22∼44ppm，肉雞：11∼22ppm，均不設定休藥期間。
EC(歐洲共同市場)方面，允許將spiramycin及Tylosin做為飼料添加物。
Spiramycin之對象動物及許可濃度示之如下。
16週齡內的雞：5∼20ppm，16週齡內的子牛：5∼50ppm，3個月齡內的子豬(人工乳)：5∼80ppm，4個月齡內的子豬：5∼50ppm。
至於Tylosin則為4個月齡內的子豬：10∼40ppm，6個月齡內的豬：5∼20ppm。
(三)巨環素系飼料添加物之今後的動向
在畜產獸醫領域上，巨環素系抗生素在做為慢性疾病而浸潤率高，經濟上之損害很大之黴漿性肺炎(豬方面稱為SEP，雞方面稱為CRD)的預防，治療藥上佔有重要位置。
如前所述，日本方面，巨環素系抗生素飼料添加物在哺乳期子豬用飼料內的添加量，Tylosin與Kitasamycin均在最高指定濃度下使用88ppm及100ppm。
採用此種濃度的背景除了成長促進或飼料效率的改善效果外，亦期望能防止SEP的浸潤。
使用量之總計年年些微增加。Tylosin方面，在做為飼料添加物上已有20餘年的實績，今後此種傾向亦不會有太大的變化。
六、四環素系抗生素
(一)從發現起至現在
四環素(Tetracycline)系抗生素的種類很多，但從自然界發現者為Chlortetracycline (1948)與Oxytetracycline (1950)，日本亦指定這兩種為飼料添加物。
在四環素系抗生素被發現之後，美國從1950年起即試行將其做為飼料添加物使用，其需要量急速擴大。其背景是因飼養規模擴大而配合飼料普及，而且生產體制完備能廉價供應抗生素，但最大的理由還是四環素系抗生素具有符合畜產界之需要的優良性質。
四環素系抗生素的抗菌域(抗菌範圍)很廣，對於家畜，家禽之呼吸器系疾病或細菌性下痢症等威脅集團飼養之家畜生產性的疾病都很有效果，而且毒性小即使高濃度使用亦不會危及生產性。在此種情形下，除了以低濃度連續給與來促進成長外，亦以高濃度間歇投與來治療疾病，用途很廣。今日，美國方面除了牛 、豬、雞以外，在火雞、鵪鶉、鴨、馬、羊、貂、魚的飼料亦有添加，在適應方面除了通常之成長促進或疾病之預防，治療外亦用來強化產蛋雞之產卵或增進乳牛的泌乳量。
日本方面，自1952年起試行在飼料內添加，此後隨著配合飼料的普及其需要量擴大，並成為使用量最多之抗菌性飼料添加物。
1976年日本修訂飼料安全法，做為飼料添加物的用法被限定，現在於表3所示之範圍內添加於飼料中使用。
表三 四 環 素 系 飼 料 添 加 物 的 對 象 飼 料 及 添 加 量 |
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飼 料 添 加 物 名 |
對象飼料(ppm) | 雞 用 幼雛．中雛 | 肉雞用前期用 | 豬 用哺乳期 | 牛 用哺乳期 | 幼齡期 |
| Alkyltrimethyl ammonium calcium oxytetracycline Chlortetracycline |
5-55 10-55 |
5-55 10-55 |
5-100 10-100 |
5-50 10-50 |
5-50 10-50 |
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(二)日本之使用狀況
自飼料安全法施行(1976年)以來四環素系抗生素做為飼料添加物的使用量激減，而且從1983年起更為降低。這是以往被指定為飼料添加物的oxytetracycline hydrochloride已被排除於飼料添加物的行列之外所致。由於oxytetracycline hydrochloride可溶於水故在動物用藥品方面以水溶散劑使用。
目前，四環素系抗生素的使用遍及幼．中雛用，肉雞肥育前期用，哺乳期子豬用，哺乳期用．幼齡期用的牛用飼料等。
其使用量大部分是用指定範圍的上限量。這是因為四環素系抗生素不能與其他抗菌性飼料添加物併用，故提高用量以減輕疾病所造成之生產性的低落。
(三)外國之使用狀況
其他國家不像日本那樣將飼料添加物與動物用藥品區別得那麼清楚，規範的方針亦不相同。為大規模飼養之近代畜產經營先進國家的美國，添加於飼料內使用的抗菌劑只按照其使用目的分別決定添加量及使用期間而已，飼料廠即可製造使用目的不同的medicated feed，亦可製造高濃度調製的濃縮製劑以供自家配農家稀釋使用。畜產家在必要時可購入medicated feed使用。散在於廣大地區，且飼料主原料之地區依存性高的美國畜產界，此種自主防疫型的生產較經濟且有效率。四環素系抗生素得以被廣泛利用亦在於其安全性高而容易使用。美國方面一部分四環素系抗生素之飼料添加的許可範圍如表4所示。
| 表四 美 國 之 oxytetracycline 在 雞 用 飼 料 內 的 添 加 劑 與 使 用 目 的 | |
| 特記事項：oxytetracyclinegt在低鈣飼料(飼料中之鈣濃度0.18∼0.55％者)內添加時勿給與5日以上。另外，產蛋中的雞勿給與。 應表記注意事項：200g／t使用濃度時在屠殺前休藥3日。在此以下之濃度時不必休藥。 |
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| 使 用 濃 度 | 使 用 目 的 |
| 100∼200g／t | 複合慢性呼吸器病(氣囊感染症)之預防，CRD發生症狀時之斃死率的降低及病勢減輕以抑制疾病。 |
| 200g／t | Mycoplasma synovial感染症之抑制。 |
| 50g／t | 緊迫下oxytetracycline感性菌引起之疾病的預防。 |
| 200g／t(飼料中鈣濃度0.18∼0.55％) | 雞傳染性肝炎之預防，使盲腸球蟲症發症之E. tenella的預防及抑制。 |
| 100∼200g／t連續給與 | 家禽霍亂之預防。 |
| 5∼5.7g／t | 由孵化至出售止的增重及飼料效率的改善。 |
| 10∼15g／t | 產蛋率之增加的補助。 |
| 50∼100g／t | 高產蛋期的延長，飼料效率的改善，受精率及產蛋之改善；疾病、緊迫時之飼料效率的改善，孵化率的改善；蛋殼質的改善。 |
| 50∼100g／t | 非定型性腸炎的預防。 |
| 50∼100g／t(最初之2週間) | oxytetracycline感性菌引起之幼齡期雛雞的斃死的預防。 |
| 200g／t連續給與 | E. tenella引起之盲腸球蟲症的預防的補助。 |
| 100∼200g／t(對雞oxytetracycline第4級鹽) | 非定型傳染性腸炎之治疾，Mycoplasma synoviae感染症的治療，複合慢性呼吸器病發症時之斃死率及病勢的減輕，在複合慢性呼吸器病的存在下oxytetracycline感性菌引起之斃死率，病勢的減輕。 |
歐洲(EC)的規範與美國不同。為多數國家之共同體的EC對於飼料添加物亦只指定互助能容認的共通物質。未指定的物質則在各國的規範下使用。此點與日本之動物用藥品類似，即飼料內之添加多在飼料工廠內進行。
(四)市場之動向
四環素系抗生素已有長久的使用歷史，其評價穩定，需要量亦無很大變動。四環素系抗生素對畜產之生產性改善具有很大功用，在歷史上則預防主要之細菌感染症的發生而得以進行多頭數飼養。另一方面，抗菌性飼料添加物的使用目的若僅限於幼齡動物之成長促進飼料效率的改善時，多種抗菌劑都有此種效果，不論使用那一種抗生素都能期待這種效果。
抗菌劑之成長促進效果的機序尚有很多地方不明瞭，此使選擇飼料添加物時的基準變得不明。抗菌劑對細菌的作用機序視物質而異，但成長促進的出現機序似非如此。這些問題若能解明的話飼料添加物的有用性當更為清楚。
自飼料安全法修訂後，曾試行對抗菌劑之飼料添加物的有用性與葡萄球菌或大腸菌的抗藥性的關連進行評價，但發現成長促進效果與抗藥性沒有相關性。而由腸內菌之99％以上是與前記菌種沒有關係的厭氣性菌來看，亦知二者沒有關連。
七、Enramycin Avoparcin
(一)Enramycin
1.發現之經緯與性質
Enramycin是由日本武田藥品之東出等所發現的鹼性polypeptide的抗生素，係由放線菌的一種streptomyces fungicidicus所產生。
當初是稱為Enduracidin，此後經由WHO的命名將國際一般名稱決定為Enramycin。
武田藥品從1966年起開始對家畜的應用研究，結果發現微量添加於飼料內時可促進雞，豬的成長並改善飼料效率。
Enramycin幾乎完全不被腸管吸收，不易產生抗藥性，而且與人體及獸醫領域上所應用的其他抗生素不會發生交叉抗藥性等，具有做為飼料用抗生素的優良特性。
日本試行將此種抗生素開發成飼料添加物專用的抗生素，至1974年以後乃將其當做飼料添加物使用。
2.日本之使用狀況
添加對象飼料及所定添加量如表5所示。
| 表五 Enramy cin之對象飼料及添加量 | |
| 對 象 飼 料 | 添 加 量 (ppm) |
| 幼 雛 ． 中 雛
用 肉 雞 前 期 用 肉 雞 後 期 用 哺 乳 期 子 豬 用 子 豬 用 |
1∼10 1∼10 1∼10 2.5∼20 2.5∼20 |
Enramycin之使用量在過去三年間每年增加，1986年度的檢定合格數量超過14,000公斤(力價)。
Enramycin被使用於成為對象之所有飼料，而在1987年3月時點對各種飼料之普及率為育雛用飼料：2.3％，肉雞用飼料：53％、哺乳期子豬用飼料：2.4％，子豬用飼料：29％。
由普及率來推測，Enramycin之實際使用量(力價)上之使用比率以肉雞用飼料(約61％)及子豬用飼料(約36％)佔絕大部分。
肉雞用飼料的使用狀況是在2∼8ppm的濃度下，Enramycin單獨使用或與Colistin 5-15ppm併用，但以Enramycin單獨使用者居多，佔全體的85％。
子豬用飼料方面，沒有Enramycin單獨使用例，而是與Olaquindox 25ppm或Colistin 5ppm併用，其使用濃度為5∼20ppm。在量方面與Olaquindox的併用比率高達99％以上。
3.其他國家之使用狀況
現在，Enramycin在韓國、台灣、新加坡、馬來西亞、泰國、菲律賓、巴西都有販賣。
使用狀況都與日本相同，主添加於肉雞用飼料及豬用飼料內使用。
4.市販製品及廠牌
Enramycin是由日本武田藥品公司製造、販賣。Enramycin之製造用原體為含有醱酵菌體的飼料級，而現在之製劑是含4％Enramycin的「Enramycin F-40」一種。
5.今後之動向
Enramycin在做為飼料添加物上具有下述之優良性質。
▲對革蘭氏陰性菌無抗菌力、不會助長R因子耐性。
▲與人體用的抗生素不呈現交叉抗藥性。
▲不易產生抗藥性(耐性)。
▲不被腸管吸收，不會殘留。
▲排泄於糞便中後分解迅速。
▲皮膚刺激或一般毒性低，在飼料製造或處理之際具安全性。
在消費者對安全性的要求日益強烈的今日，畜產物的生產亦必須重視這些動向，由此觀點來看時，為飼料添加物專用抗生素的Enramycin今後的需要量當會增加。
(二)Avoparcin
1.開發之經緯
美國Cyanamid公司Redary研究所的M. P. Kunstmann等，在1966年從放線菌的一種Streptomyces candidus發現出對革蘭氏陽性菌具有優良抗菌作用的Glycopeptide系的新的抗生素。此種抗生素經賦予Avoparicin的國際一般名稱。
另一方面，英國在1969年11月提出勸告，宣示動物用抗生素應與人體用抗生素區分使用。在此種狀況下，英國Cyanamid公司乃檢索具有下述條件的抗生素，結果著手開發Avoparcin做為候補化合物：
(1)為動物專用。
(2)與革蘭氏陰性桿菌之R因子耐性沒有關連。
(3)不被腸管吸收，不會殘留。
(4)成長促進效果明確。
2.日本之狀況
Avoparcin所示之化學構造，為Glycopeptide系的抗生素，同屬的抗生素已知有Vancomycin。
日本於1985年10月15日將Avoparcin指定為飼料添加物。其對象飼料及能夠添加的量如表6所示。
| 表六 Avoparcin之對象飼料與能添加的量 | |
| 對 象 飼 料 | 能 添 加 的 量 |
| 幼 雛 ． 中
雛 用 肉 雞 前 期 用 肉 雞 後 期 用 |
7.5∼20g(力價)／t 7.5∼20g(力價)／t 7.5∼20g(力價)／t |
3.外國之使用狀況
EC方面，在1976年將Avoparcin收載於Annex Ⅱ內而當做肉雞及豬用之飼料添加物使用，1979年移行至Annex Ⅰ在EC Avoparcin的添加量如下
肉雞：7.5∼15ppm
子豬(未滿4個月)：10∼40ppm
豬(未滿6個月)：5∼20ppm
Avoparcin以Avotan的商品名而以歐洲各國為中心在南非、澳洲、台灣販賣。
4.今後之動向
據報告，在飼料添加Avoparcin時，肉雞的內臟重量減輕、屠宰率提高(Fairley等，1985)。此在肉雞產業上是很有興趣的課題。預測Avoparcin將會在肉雞市場上佔有一席之地。
飼料營養雜誌(68~76)－林達雄．八八年五期
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